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(资料图片)

绪论

在真空下，将生物产品中的冰升华以有效去除物质中水分的方法称为冷冻。真空冷冻干燥技术比其他干燥方法具有无与伦比的优势，因此在人类中越来越受欢迎。除了在医学、生物学、食品、血液制品和活性物质领域中的广泛应用外，其应用范围和规模仍在继续扩大，真空冷冻干燥无疑将是21 世纪的重要应用技术。

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低温冷冻干燥技术的概念和特征分析

2.1

低温冷冻干燥技术的概念

冷冻干燥技术近年来才引起人们的关注，被认为是现代社会中最先进的干燥工艺并得到广泛应用。例如，人们将使用它来保持食物新鲜。在现代社会中，由于科学技术的飞速发展，人们越来越关注自己的健康，而随着科学技术的不断发展，人们使用了更多的科学技术。低温冷冻干燥技术因其优异的稳定性而受到人们的欢迎。但是，正是因为它容易受到其他几个元素的干扰，所以它在某些应用操作中面临许多问题，并且需要不断强化。

2.2

低温冷冻干燥规格

该技术具有以下特征。第一，通常是在低温环境中完成的。第二，从处理中获得的粉针剂药品通常是预先冷冻的，重量是准确的。第三，可以避免物化等模式，从而可以适当保证产品的稳定性。第四，冷冻干燥方法的选择有助于药品的稳定性，药品是在冻结下干燥的，在这种情况下，冻结的失衡形成了药品相关的骨架。干燥后，虽然体积会收缩并有所变化，但实际上颜色，形状和成分组成没有变化，避免了浓缩现象。第五，在一般技术规格中，冻干材料通常显示出松散且多孔的形态，通常为海绵形式。在这些状况下，物料水合性能良好，溶解度快，冰晶的形态更多，也就是说，它们很容易与无机盐和其他相关物质混合，从而避免了干无机盐随着水分表面的变化而变化以及硬化模式。

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冷冻干燥保护剂的作用机理

3.1

冷冻时的低温保护机制

“优先作用”机制假定蛋白质溶液优先与水反应，直到达到最大冷冻浓度(优先保湿)，并且通常将保护剂从蛋白质区域去除(优先排斥) 。这是由于以下事实: 添加保护材料会增加水分子表面的强度，并促进蛋白质分子和水分子之间的相互作用。在这种情况下，蛋白质分子的外表面包含相对更多的水分子和相对较少的保护性分子，从而保护了蛋白质的正常形成。“优先作用”机制不能完全解释高浓度聚合物或蛋白质本身对蛋白质的保护现象。因此，应该有其他保护措施。表面强度降低机制可以用来解释表面活性剂在冷冻蛋白质溶液时的保护作用。限制蛋白质分子扩散的机制认为，许多保护性物质可以增加溶液的粘度并防止活性分子扩散。

3.2

干燥保护机制

3．2．1 玻璃态假说

在包含保护性物质的溶液的干燥过程中，当浓度足够高并且保护性材料不结晶时，保护性材料和活性成分的混合物形成玻璃态。玻璃条件分为两种: 强玻璃和弱玻璃。当温度下降到低于玻璃化转变温度时，弱玻璃的黏度增加速度快于强玻璃。结果，灌浆形成弱玻璃的保护效果比强玻璃好得多。蔗糖和海藻糖具有良好的保护作用，因为它们可以形成弱玻璃。

3．2．2 调水假说

由于蛋白质分子包含大量氢键，因此结合的水通过氢键与蛋白质分子结合。当蛋白质在冷冻干燥过程中驱潮时，保护剂的羟基可以代替蛋白质表面上水的羟基，并且在蛋白质表面上形成“保湿层”可以保护氢键免于直接暴露环境。保持蛋白质天然结构和功能的完整性。当冷冻干燥时，保护材料可以与生物分子的干燥部分形成氢键，而不是防止生物颗粒被冷冻干燥破坏。

3．2．3 存储保护机制

导致蛋白质在干燥过程中分解的时间范围是数小时，而储藏时间范围是数月或数年。在适当的冷冻干燥过程中，产品温度应接近玻璃化转变温度，并且在正确的存储条件下，环境温度应比玻璃化转变温度低很多，以保持较长的松弛时间。

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药物干燥的原理和特点

冻干药品旨在用于固体形式的预冷和固液冷冻。然后，在真空下，来自固体的冷冻水以水蒸气的形式存在，并且冷冻时药物的活性成分保留在冰架上，因此干燥后药物的体积不会改变，松散的并且多孔的。冰在升华过程中会吸收热量，这会导致冷冻药物本身的温度降低，从而导致升华速度变慢。为了提高冷冻速度并缩短干燥时间，必须正确加热药物。所有干燥操作均在低温下进行。药物冷冻干燥工艺具有以下优点:

(1) 液体药物易于加工，简化了灭菌过程。冷冻干燥是在低温下进行的，因此适用于许多热敏感材料。例如，重要药物中的诸如活性蛋白和微生物之类的药物在冷冻干燥过程中不会改变其特性或丧失其生物学活性。因此，冷冻干燥技术被广泛应用于医学领域。

(2) 在低温干燥过程中，产品中几乎没有挥发成分损失。

(3) 在冷冻干燥过程中，微生物的生长和活性酶的作用不能继续进行，从而保留了它们的原始特性，提高了干粉的稳定性。

(4) 由于干燥是在冷冻状态下进行的，因此药物的体积实际上保持不变，并且原始结构得以保持而不浓缩。

(5) 干燥后的物料疏松，多孔且呈海绵状，加水后，其迅速完全溶化并立即恢复其原始性质。干燥乳液的水溶性很好。

(6) 真空冷冻干燥，氧气很少，因此，可以保护药物中一些容易氧化的物质。

(7) 冷冻干燥可去除药品中95%～100%的水分，使干燥后的药物粉末可长期保存而不会降低质量。

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粉针剂药品低温冷冻干燥生产工艺

粉针剂药品低温冷冻干燥生产工艺大致包括: 粉针剂药品的预处理→冷冻干燥(冷冻，冷冻干燥，吸收剂干燥) →包装→储存。

5.1

粉针剂药品预处理

为了保持产品的有效性和良好的效果，在将粉末从原来的冷冻干燥之前，必须先在粉针剂药品中添加一些添加剂，以保持产品的有效性。

5.2

初始冻结

预冷冻要干燥的产品的目的是准备将其进一步冷冻干燥。预冷冻不仅关系到冷冻干燥产品的质量，而且影响冷冻干燥产品的干燥速度。在预冷冻阶段，必须注意控制直接影响粉针剂药品的细胞结构和活性成分，冷冻方法和冷冻速度。

5.3

冷冻干燥

在粉针剂药品的冷冻干燥过程中，有必要保持连续的真空和冷冻条件，以便可以快速加热产品中的水分。如果温度升高太大，则搁板温度将降低，并且产品温度升高将降低。因此，搁板温度不应太高或太低，而应控制在合理的温度范围内。这取决于三个因素: 产品温度、冷冻压力( 例如真空)和冷凝器温度。

5.4

吸附干燥

吸附干燥是产品干燥的第二阶段。此时，药物中没有冷冻的冰晶，但湿度约为10%，因此需要更多的干燥。在解析干燥阶段，产品温度会迅速上升到允许的最高水平，并保持到冷冻干燥结束，通常在25～ 40℃左右。如果材料温度超过某个阈值，粉针剂药品中热敏性成分将发生热分解，有效分离并降低质量。因此，平衡含水率是冻结结束的最终指标。如果干燥时间过长，某些粉针剂药品中的活性成分( 例如热敏性材料) 会降低活性成分的含量。

5.5

包装与储存

最后一步是包装和存储。如果不与空气中的氧气和水蒸气接触，粉针剂药品可以长期保存。包装应排空或用氮气，氩气或二氧化碳清洁。对于某些包装产品，可以在干燥室中将，橡胶瓶塞压入并包装以用于存储。冻干药品的储存温度通常为2～ 8℃。

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6

低温冷冻粉针剂药品干燥过程中的优质技术

6.1

良好的质量体系

任何药物的生产都必须基于良好的质量体系，包括人、机器、材料、法律、环境、测试等。公司必须结合所有因素来创建体系，制定配套的管理程序和操作标准并有效控制各种质量保证措施，可以最终确保所生产产品的质量的一致性。

6.2

设计粉针剂药品生产车间

根据我们对GMP 新版本“质量取决于设计”的研究和理解，我们必须从源头上控制制造风险，并且在初始设计阶段就不能认为“硬件不足，软件补”。在设计之前，公司必须首先具有清晰的设计概念，并根据产品的生产多样性特征准确识别产品，并思考和评估产品制造过程中各个环节的风险点，包括材料规格和特性及所用设备的参数。每个无菌过程都包括人数、时间、活动等，并制订适当的项目计划。

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结论

在过去从未使用过该技术的时候，生产的药品将变质或无法维持其生存能力。如今，使用该技术可以大大避免上述问题。这在制药行业中很常见。但是，在药物生产中，由于过程非常复杂以及技术本身的某些特性，药物在处理过程中会产生很多的应力，然后变质。另外，该措施本身具有许多问题，例如速度不是很高，费时，需要大量能量并且需要更多设备。因此，在目前的情况下，制药部门应在保证质量的前提下分析具体情况，研究如何节约资源，减少消耗等，进一步完善干冷技术。

参考文献

［1］王学成，伍振峰，李远辉，熊耀坤，杨明．低温干燥技术在中药领域的应用现状与展望［J］． 中国医药工业杂志，2019，50( 01) : 42-47．

［2］周方敏，王兴山．低真空度下冷冻干燥技术在中药保存中的应用效果及管理研究［J］． 临床医药文献电子杂志，2017，4( 80) : 15829． ［3］李东． 低温3D 打印技术联合冷冻干燥法制备SF/COL/nHA 仿生骨组织工程支架及其性能的研究［D］．天津医科大学，2016． ［4］李东，张振辉，郑程程，赵滨，孙凯，年争好，张西正，李瑞欣，李晖．低温3D 打印联合冷冻干燥技术制备组织工程骨支架的研究［J］． 中国修复重建外科杂志，2016，30( 03) :292-297． ［5］史伟勤．低温生物工程———冷冻干燥技术［J］． 北京生物医学工程，1986( 02) : 43-46．

撰稿人 | 钟金杜科技创新

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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